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肿瘤生酮疗法

石汉平医生 2019-01-16 06:45:43

石汉平(中国科学院北京转化医学研究院 / 航空总医院肿瘤医学中心 / 普外科,北京 100012) 


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肿瘤是一种代谢性疾病,采用不同手段改善正常细胞代谢或干扰肿瘤细胞代谢,以治疗肿瘤,此即肿瘤代谢调节疗法(cancer metabolic modulation therapy, CMT)[1]减少葡萄糖可以选择性饥饿肿瘤细胞,增加脂肪可以产生酮体,据此,一种新的肿瘤治疗方法—肿瘤生酮疗法(cancer ketogenic therapy,CKT)应运而生。作为肿瘤代谢调节疗法的一种,肿瘤生酮疗法近年来受到学界及患者的广泛关注。

1
生酮饮食

生酮饮食(ketogenic diet,KD)顾名思义是产生酮体的饮食。当摄入葡萄糖<100g/d或<2g/(kg·d)时,机体产生酮体,所以,生酮饮食的核心是低碳水化合物。由于氨基酸可以异生为葡萄糖,因此,传统生酮饮食要求控制蛋白质。为了保证能量供给,在减少碳水化合物的同时,必然增加脂肪的摄入。由此,生酮饮食的特征是低碳水化合物、高脂肪及适量蛋白质。
1921年美国Mayo Clinic的Wilder RM教授发明生酮饮食并首次用于治疗儿童癫痫[2]。随着研究的不断深入,生酮饮食的使用对象由儿童扩展到了成人,适应证由儿童癫痫扩大到了婴儿痉挛症、Doose 综合征、Rett 综合征、Dravet 综合征、自闭症、抑郁症、偏头痛、Parkinson病、Alzheimer 病、肌萎缩侧索硬化症、缺血/缺氧性脑病、脑部创伤、肥胖、2 型糖尿病、多囊卵巢综合征等,而且还在不断增加。
生酮疗法用于肿瘤治疗是近年来肿瘤研究的一个热点。肿瘤患者对脂肪酸和蛋白质的需求增加,而肿瘤细胞依赖葡萄糖作为主要能量来源。据此,提供足够脂肪和蛋白质、限制葡萄糖的饮食理论上可以治疗肿瘤,生酮饮食符合这一要求。

早在1987年Tisdale MJ等人[3]就发现,MAC16结肠癌恶液质小鼠喂养高脂肪饮食—中链甘油三酯(medium-chain triglyceride,MCT)供能80%,小鼠体重丢失减少,肿瘤占小鼠体重比例下降,小鼠实际载肉量(carcass mass)升高,血浆游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)水平下降,血浆酮体(乙酰乙酸和β-羟基丁酸)水平升高,提示生酮饮食可以逆转荷瘤小鼠恶液质。此后,生酮疗法在肿瘤动物及肿瘤患者的研究如雨后春笋、方兴未艾。

2
肿瘤类型及其疗效


2.1
肿瘤类型


肿瘤生酮疗法最早始于脑胶质瘤,随后延展到脑部其他肿瘤,进而应用于治疗胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、肝癌、乳腺癌、耳鼻喉肿瘤、黑色素瘤等,而且肿瘤生酮疗法的治疗对象(肿瘤类型)还在继续扩大。我国目前有数百名进展期肿瘤患者自发使用生酮饮食治疗各种恶性肿瘤。


2.2
作用与疗效


目前的研究发现肿瘤生酮疗法具有如下几个方面的作用。

2.2.1 增敏放化疗效果

Allen BG等[4]给接种NCI-H292或A549肺癌细胞的小鼠喂养普通饮食或生酮饮食(脂肪与蛋白质 + 碳水化合物的供能比为4∶1),然后分别给予放疗或放疗+化疗,他们发现:与普通饮食+放疗相比,生酮饮食联合放疗或者联合放疗+化疗,脂质过氧化损伤加重,肿瘤细胞增殖抑制,肿瘤生长速度减慢,荷瘤小鼠的生存时间延长(图1)。Klement RJ和Sweeney RA最近报告6例患者接受生酮饮食+放疗的结果,5例病灶缩小,1例进展,全部患者脂肪减少,肌肉保持稳定[5]。研究提示:生酮饮食有效增敏了放化疗效果。


2.2.2 直接抑制肿瘤生长

Zuccoli G等[6]报告,一例65岁女性多形性胶质母细胞瘤患者,在标准抗肿瘤治疗(放疗+替莫唑胺化疗)同时实行低热卡生酮饮食(能量 600kcal/d,脂肪与蛋白质+碳水化合物的供能比为 4∶1),经过2个月治疗,患者体重丢失20%,肿瘤病灶消失;停止生酮饮食后10周, MRI显示肿瘤复发。说明生酮饮食可抑制肿瘤细胞生长。


2.2.3 延长生存时间

Mavropoulos JC等[7]将130只免疫缺陷小鼠随机分为3组:高脂无糖组(脂肪83%,糖0,蛋白质17%)、低脂高糖组(脂肪12%,糖71%,蛋白质17%)及高脂中糖组(脂肪40%,糖43%,蛋白质17%), 3组动物的总能量及蛋白质摄入量相同,均不限制热卡,喂养1个月后接种前列腺癌细胞LNCaP,建立前列腺癌移植瘤模型,发现高脂无糖组动物体重显著高于其他实验组动物,生存时间显著延长,血浆胰岛素、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)-1、IGF-1/IGF 结合蛋白1和3显著降低,胰岛素抵抗改善、炎症水平降低。


2.2.4 改善蛋白质分解代谢及恶液质

蛋白质分解代谢增强是肿瘤恶液质的主要特征,抑制蛋白质分解代谢就可能阻断甚至逆转恶液质进程。 Beck SA和Tisdale MJ[8]在结肠癌动物模型上发现,等氮等热卡高脂肪饮食(80%能量来自MCT)显著升高了血浆酮体水平,减轻了肿瘤的重量,抑制了动物体重的丢失,血浆氨基酸水平、氮平衡及尿素排出量恢复到无瘤动物水平,恶液质状况显著改善。


2.2.5 提高生活质量

Schmidt M等[9]报告了16例没有常规抗肿瘤治疗的进展期肿瘤转移患者实施生酮疗法(碳水化合物<70g/d)情况,11例没有完成研究(2例死亡,9例因为各种原因退出),5例完成了3个月研究的患者均报告情感功能明显改善、失眠减少,其他生活质量参数维持稳定,血胆固醇或血脂水平没有升高。除暂时性便秘、乏力外,未见其他严重不良反应。研究提示:即使是进展期肿瘤患者生酮疗法也是可行的、安全的,可以有效改善生活质量。


3
生酮饮食类型及营养素来源选择


3.1
生酮饮食类型


目前,生酮饮食有4种类型[10],即经典生酮饮食(classic ketogenic diet, CKD)、改良Atkins饮食(modifed Atkins diet,MAD)、低血糖生成指数治疗(low glycemic index treatment,LGIT)及中链甘油三酯饮食(medium-chain triglyceride diet,MCTD),见表 1。生酮饮食中脂肪供能占60%~90%,碳水化合物和蛋白质两者供能占 10%~40%;脂肪与蛋白质+碳水化合物的供能比为3~4:1。其中 CKD、LGIT及MAD为重量比,即脂肪与蛋白质+碳水化合物的重量比为4∶1;MCTD为能量比,即MCT供能占60%~80%。


上述4种生酮饮食中CKD、MCTD及LGIT是为癫痫患者制定的,MAD是为肥胖患者设计的,都不是专门为肿瘤患者设计的,目前也未见研究比较上述4种生酮饮食在肿瘤治疗中的作用优劣。

从蛋白质供给角度分析,由于肿瘤患者、尤其是进展期肿瘤患者蛋白质分解代谢增强,对蛋白质的需求明显增加,CKD和MAD中的蛋白质过少,可能不适合肿瘤患者,LGIT可能是肿瘤患者的一个更好选择,MCTD介于二者之间。在生酮效果方面,LGIT却是4种生酮饮食中最差的一种。由此可见,上述4种生酮饮食都不是肿瘤患者的理想配方。由于肿瘤患者的代谢明显有别于癫痫、肥胖及其他疾病,根据肿瘤代谢特点及患者耐受性,笔者建议肿瘤患者生酮饮食中三大营养素的供能比例为碳水化合物5%~20%、脂肪70%~85%、蛋白质10%~20%。实际应用时,应该根据患者血糖、血脂和血酮水平、氮平衡、耐受性及肿瘤等情况进行个体化动态调整,不必拘泥于上述4种生酮饮食的固定比例。


3.2
营养素来源


脂肪来源目前多采用MCT(棕榈油、椰子油),MCT比长链脂肪酸生酮更快、更高,对碳水化合物和蛋白质的摄入量限制较低,患者耐受性较好,其疗效与CKD相当,但是有报道认为MCTD的胃肠道并发症更多、加工成本更高[11, 12]考虑到肿瘤的慢性炎症本质、氧化反应特征及抗炎、抗氧化的需求,笔者建议联合使用 MCT、ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸及ω-9脂肪酸,四者比例为2~4∶1∶1∶1。蛋白质来源尽可能选择多种优质蛋白质的联合,而不是固定某种蛋白质,常见食物(食品)中的蛋白质按生物效价高低依次排序为:浓缩乳清蛋白>蛋>奶>鱼(金枪鱼)>牛肉>鸡肉>猪肉>大豆>燕麦。碳水化合物来源也建议选择多种碳水化合物的组合,优先选择生糖指数及生糖负荷低的碳水化合物,如五谷杂粮、蔬菜等。


4
适应证与禁忌证


4.1
适应证


不能根治性切除、KPS评分≥50 分、非濒临死亡、无严重感染及出血、重要器官功能基本正常、生命体征稳定的实体肿瘤患者。葡萄糖转运体1(glucose transporter 1,Glut 1)缺乏、丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)缺乏患者。

对于可以耐受常规抗肿瘤治疗的患者,生酮疗法可以作为治疗手段之一与其他抗肿瘤手段联合使用,目前已经有与放、化疗联合使用的报告,但是未见与手术联合使用的报告;对于不能耐受常规抗肿瘤治疗的患者,生酮疗法可作为一种有效尝试。

可以根治性切除的肿瘤首选手术,根治性切除后患者是否可以采用生酮饮食预防或减少复发未见报道。血液肿瘤患者目前也未见生酮饮食应用研究。


4.2
禁忌证


重要生命器官(心、肝、肺、肾等)功能严重障碍患者,妊娠、哺乳妇女禁用生酮饮食。其他禁忌证为脂肪酸氧化、利用及廓清严重障碍患者,包括原发性肉毒碱缺乏、肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ或Ⅱ缺失、肉碱转运载体缺失、脂肪酸β氧化障碍、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷、中链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷、短链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷、长链β-羟脂酰辅酶A 脱氢酶缺陷、中链β-羟脂酰辅酶A脱氢酶缺陷、丙酮酸羧化酶缺陷及卟啉症患者等。


5
患者准备

在实施生酮疗法之前,一定要做好生理、心理、知识及技能等多方面的准备。

5.1
患者评估


包括如下 4 个方面

01

病史采集

现病史、既往史、膳食调查、生活质量评估、心理调查;

02

体格体能检查

体格检查、人体学测量、体能测定(非利手握力、 6 分钟步行试验等);

03

实验室检查

血液学基础检查,生物化学(含酶学),血脂组合,营养组合,微量元素,维生素,重要器官功能,激素水平,代谢因子及产物,免疫功能,肿瘤标志物,基因检测等 ;

04

器械检查

心电图、脑电图、骨密度、重要器官的形态与功能影像学检查(B 超、 CT、 MRI、 PET-CT 了解肿瘤病灶大小及代谢活性高低)、人体成分分析、代谢车。

5.2
肿瘤生酮疗法宣教


宣教生酮饮食的基本知识、能量计算、食物交换、食物(食品)选择、实际操作、生酮饮食制备、注意事项、并发症监测等。制定个性化生酮饮食治疗方案,购买生酮疗法必要的设备如血糖仪、血酮仪。宣教对象包括患者及其家属或照护者。


6
实施生酮治疗


6.1
基本要求


正式开始生酮饮食前1~2周禁食甜味食物,限制能量(<60%目标需要量),然后开始生酮饮食。开始实施CKD、MCKD时,患者应该住院,情况稳定、患者适应后回家继续,门诊随访;MAD和LGIT可以在门诊开始实施、患者无需住院[12]。实施前、实施过程中要密切监测营养缺乏及并发症。将每日3餐改为每日多餐可以提高耐受性,减少不良反应。补充足量维生素及矿物质。补充肉碱50~100mg/(kg·d),维持血浆肉碱水平。


6.2
生酮食品及酮体


对于制备生酮饮食有困难的患者,可以选择生酮食品、生酮产品来补充日常生酮饮食的不足或间歇性替代生酮饮食。目前,国内已有企业生产、销售该类产品,如特膳粉、生酮粉及饼干、面条等固态生酮食品,为实施肿瘤生酮疗法提供了极大的便利。

生酮饮食通过低碳水化合物、酮体两个方面发挥作用,因此,直接补充酮体是一个自然而然的想法。研究发现,单独补充酮体可以迅速升高血酮水平,降低血糖水平[13],抑制肿瘤细胞生长,延长荷瘤动物生存时间[14]。与生酮饮食一起使用,可以显著增强生酮饮食的疗效[14]


6.3
联合治疗


联合运动(用轻松适当的有氧运动代替重负荷训练,减少乳酸的产生)、能量节制、二甲双胍、抗炎、酮体、高压氧等治疗,效果更好。Poff AM 等报告[15],联合使用生酮饮食、酮体口服及高压氧治疗,显著延长了荷瘤小鼠的生存时间(图2)。



7
能量与营养供给


7.1
能量


根据患者肿瘤类型、活动、年龄、性别、体态、应激及营养等情况确定适宜的目标能量。卧床患者以20~25kcal/(kg·d)、活动患者以25~30kcal/(kg·d),女性、肥胖(BMI>27)及老年(>65岁)患者以20~25kcal/(kg·d),男性、成年患者以25~30kcal/(kg·d) 计算目标能量(若患者分类有交叉,则选择较高数值计算目标能量)。拇指法则提供的是一个范围值,其下限值[20kcal/(kg·d)]相当于静息能量消耗(resting energy expenditure,REE),上限值[30kcal/(kg·d)]相当于REE×活动系数×中度应激系数,中间值[25kcal/(kg·d)]相当于REE×活动系数。公式计算法更加精确,推荐采用The Mifflin-St Jeor公式,具体如下 :


需要特别强调的是,肿瘤生酮疗法本身并不必然要求控制能量。但是,有研究发现能量节制、生酮饮食联合使用疗效更佳,而肿瘤营养疗法原则主张节制能量,所以,在实施肿瘤生酮疗法时,建议按上述目标能量的70%~90%给予。


7.2
液体


生酮饮食患者无需限制液体,相反要求增加水摄入量,以防止肾功能损害。但是研究发现喝水过多会降低血酮水平,进而削弱生酮饮食的治疗效果,所以,生酮饮食患者目前推荐的饮水量为不超过每日最高生理需要量,不超过50ml/(kg·d) 为宜,此摄入量包括食物的内生水量,每克碳水化合物、蛋白质、脂肪氧化所产生的内生水量分别为1.07ml、0.34ml、0.56ml。


7.3
蛋白质


在不进食蛋白质时,成人每日最低分解约20g蛋白质。蛋白质最低需要量为0.45g/(kg·d),基础需要量为0.8~1.0g/(kg·d),应激状态(包括肿瘤)需要量为1.0~2.0g/(kg·d)。过多的蛋白质供给会引起糖异生,过少的蛋白质供给会导致负氮平衡,而肿瘤患者对蛋白质需求增加,所以,肿瘤患者生酮饮食的蛋白质供给既不能多,也不能少,以满足患者最低需要量、维持蛋白质零平衡为宜,推荐摄入量为0.45~1.0g/(kg·d)。适时监测尿氮,根据分解代谢程度,动态调整蛋白质摄入量。


8
血糖、血酮管理与并发症


8.1
血糖与酮体管理


维持血糖、血酮浓度在4mmol/l 左右,二者比值(G/K)=1 为理想状态[16]。开始生酮饮食时,每天检测血糖、血酮1次,稳定后逐渐过渡到每周1~2次。CKD和MCTD患者尿酮体可达160 mg/dl(16mmol/l),而LGIT和MAD患者其尿酮体可低至15mg/dl(1.5 mmol/l)。


8.2
并发症


生酮饮食有一些潜在的不良反应,这些不良反应大多是临时的,当身体适应使用酮体替代葡萄糖作为主要燃料后可以自然消失。比较常见的不良反应有 :低血糖、饥饿感、虚弱、头晕、昏睡、疲劳、便秘、肌肉痉挛、脱水、酸中毒、酮呼吸、鼻子有氨味、体重丢失、维生素和矿物质缺乏、心悸和奔马律、肾功能损害等。患者家居期间出现任何严重并发症时,应该立即到医院就诊。


9
疗程与终止


9.1
疗程


国际生酮饮食研究小组(InternationalKetogenic Diet Study Group)推荐[17],癫痫儿童至少持续生酮饮食3.5个月方可以停止, GLUT 1 缺乏、PDH 缺乏及结节性硬化症儿童需要延长疗程。Groesbeck DK等报告[18],对癫痫儿童来说,要减少50%以上的发作,生酮饮食需持续2年;要减少90%以上的发作,生酮饮食需持续6~12年。抗肿瘤治疗是一场持久战,生酮饮食持续时间越长越好,使之成为一种饮食习惯。作为研究,多数以 3 个月为一个疗程


9.2
终止


在紧急情况下生酮饮食可以随时突然停止。但是,一般情况下,生酮饮食应该逐渐减少,每1~3个月脂肪供能量减少10%,与此同时,碳水化合物供能量应该相应逐渐增加。


10
疗效评价与复查


10.1
疗效评估


考虑到肿瘤生酮疗法的临床效果出现较慢,一般以3个月为一个疗程。生酮疗法是一种整体治疗,其疗效也应该整体评价,应该包括上述患者准备的全部内容。不同参数对治疗发生反应的时间不一致,因此,不同参数复查的间隔时间也各不相同。根据时间长短分为3类: 

①快速反应参数:如体重、实验室检查、摄食量、氮平衡等,每周检测 1~2次;

②中速反应参数:如人体学测量、人体成分分析、肿瘤病灶体积及代谢活性、生活质量、体能及心理变化,每 4~12 周复查一次;

③慢速反应参数:生存时间,每年评估一次。


10.2
随访


所有接受肿瘤生酮疗法的患者出院后均应该严密随访,了解患者营养状况、耐受情况及并发症,以便及时调整饮食方案。出院后3~6个月内,每月随访一次;此后,如果患者血糖、血酮稳定,无严重不良反应,患者依从性及耐受性良好,可以每3~6个月随访一次。随访方法包括电话、邮件及门诊。


11
展望

肿瘤生酮疗法研究目前较多地集中在动物身上,结果喜人。临床上以病例报告为主,缺少设计严密的对照研究。但是目前国际上已经有近20个注册研究正在进行,美国NIH也已经资助多项生酮饮食干预肿瘤的临床研究。在我国,对肿瘤生酮疗法的探索,肿瘤患者、企业已经先行一步,专业、学术界反而相对滞后。作为一种饮食治疗方式,肿瘤生酮疗法在脑部肿瘤、尤其是脑胶质瘤的作用已经有较多数据支持,据此,《中国肿瘤营养治疗指南》推荐[19]:脑恶性肿瘤患者在接受标准化治疗的同时可考虑尝试代谢调节治疗,给予能量限制性生酮饮食。由于生酮饮食的作用机制包括减少葡萄糖供应、抑制胰岛素相关通路、酮体代谢缺陷、改变癌基因和抑癌基因表达、酮体直接抑制肿瘤等多个方面,未来可能在多个靶点上进行联合或独立研究,将动物研究的结果进行临床转化,开发出更多的生酮食品、生酮产品,甚至酮体静脉及口服制剂,以供临床使用。

致谢

缪明永、许红霞、江波、杨柳青、曲芊诺、王晓琳六位同仁对本文提出了宝贵的修改建议,特此致谢。

参考文献

1. 石汉平. 肿瘤新疗法-代谢调节治疗. 肿瘤代谢与营养电子杂志.2014;1(1):3-5.
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本文版权归“石汉平医生”和《肿瘤代谢与营养电子杂志》所有,禁止转载和其他用途。

《肿瘤代谢与营养电子杂志》(第3卷第2期)

收稿日期|2016-05-18

基金项目|广东省科技计划项目(2014a020212658)